NTM治疗领域市场潜力大，MRX-5有望革新现有疗法

非结核分枝杆菌（nontuberculous mycobacteria bacteria，NTM）是指分枝杆菌属内除结核分枝杆菌复合群的结核分枝杆菌（M. tuberculosis，MTB）、牛分枝杆菌（M.bovis）、非洲分枝杆菌（M.africanum）和田鼠分枝杆菌（M.mictoti）以及麻风分枝杆菌（M.leprae）等以外的其他分枝杆菌。

近年来，由非结核分枝杆菌(non-tuberculosis mycobacterium，NTM)感染所引起的NTM病呈增加趋势[1-2]。脓肿分枝杆菌复合群(Mycobacterium abscessuscomplex，MABC)是最常见的NTM菌种。脓肿分枝杆A菌(Mycobacterium abscessus,MAB)是一种多耐药的条件致病菌,属于快速生长型非结核分枝杆菌(non-tuberculous mycobacteria,NTM)。脓肿分枝杆菌脓肿亚种(M.abscessus subsp. abscessus,Mab)、脓肿分枝杆菌马赛亚种(M.abscessus subsp. massiliense,Mma)和脓肿分枝杆菌博莱亚种(M.ab-scessus subsp. bolletii,Mbo)3种相关性亚种共同组成了脓肿分枝杆菌复合群(M.abscessus complex,MABC)[1-2]。

01 NTM市场潜力大

近年研究显示,MABC是仅次于鸟分枝杆菌复合体的第二大常见的致病性NTM[3],该病原体最常引起肺部感染[4]。MABC-PD的患病率已经逐年上升[5],多发生于囊性纤维化(cystic fibrosis,CF)、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)或支气管扩张症等慢性肺部疾病患者中,这被认为与MABC的生物被膜和宿主免疫细胞功能降低有关,生物被膜不同的黏弹性使细菌在气道中定植,还可改变气道中的菌落形态,促进感染的发生[2,6]。不仅如此,MAB的多重耐药性也使其治疗过程复杂而漫长。

MABC是美国第二常见、最难治疗的非结核分枝杆菌感染，MABC约占所有NTM-PD病例的18-25.5%[7]，影响约2万名患者，欧洲主要5大市场约有4千例患者，日本约有1.15万例患者。每个患者治疗时长超12个月，年治疗费用约12.5万美元。然而，经历长期且高昂的治疗后，依然有50%-70%的患者因不耐受和耐药性而导致当前治疗失败[8]。

02 NTM治疗领域缺特效药，现有药物存在局限性

临床用于治疗MABC感染的药物以克拉霉素为代表的大环内酯类抗生素为主，阿米卡星、头孢西丁、亚胺培南及喹诺酮类等抗生素效果有限。

大环内酯类抗生素包括克拉霉素、阿奇霉素，通过不可逆地结合到细菌核糖体50 S大亚基上，抑制蛋白质的合成而发挥抑菌作用，但基因突变以及胃肠道反应、听力损失/耳鸣、肝毒性、QTc延长等不良反应导致治疗失败[8]。氨基糖苷类药物，如阿米卡星是治疗NTM病常用且有效的药物，但因为耐药基因表达增加，从而引起了MABC对阿米卡星产生耐药现象[9]，此外，阿米卡星治疗会导致电解质紊乱、肾毒性、耳毒性、前庭毒性等不良反应[8]。半合成类的四环素类药物如替加环素和多西环素对MABC有较强的抗菌活性，但多数MABC对多西环素耐药[10]，使用替加环素者经常会出现恶心、呕吐和腹泻等胃肠道不良反应，甚至多器官功能衰竭[11]。β内酰胺类药物主要为亚胺培南-西司他丁复方制剂、头孢西丁等，其作用机制为与多种青霉素结合蛋白(penicillin binding protein，PBP)结合，抑制细菌细胞壁合成，导致细菌死亡。然而，MABC对亚胺培南的耐药问题值得广泛重视。部分研究显示，亚胺培南耐药率超过了60%[12]，且伴随细胞减少、肾毒性、皮疹等不良反应[8]。

目前，MABC是已知快速生长型NTM中对多种药物耐药率最高的菌种，现有治疗方案面临的治疗效果不佳、长期联合抗生素可能导致耐药性、不良反应发生率升高和胃肠外给药限制等问题,需要开发一种有效性较好、安全性较高、可供长期给药的药物解决。

03 MRX-5:NTM领域同类首创药物

上海盟科药业股份有限公司自主研发的新型苯并硼唑类抗生素MRX-5属于新型抗耐药NTM感染新药，通过在亮氨酰-tRNA合成酶（LeuRS）编辑位点形成螺环加合物，抑制细菌蛋白合成。

图1:MRX-5作用机理

MRX-5对大多数常见的NTM致病菌都具有良好的抗菌活性，且在动物试验中显示出良好的安全性。同时，药物相互作用少、不易耐药、可口服的特点也适合用于慢性感染的治疗[13]。MRX-5澳大利亚I期临床试验是该药物首次应用于人体的I期临床试验，在澳大利亚Nucleus Network研究中心开展，旨在评估健康成人受试者单次和多次口服MRX-5片剂的安全性、耐受性和药代动力学特征，以及探索食物效应。该试验2024年已顺利完成并达到预期目标，研究结果表明，MRX-5在健康成人群体中显现出良好的安全性和耐受性。此外，食物影响研究结果显示食物不影响体内活性成分的暴露情况。

MRX-5有望为NTM病患者提供一种全新的治疗选择。MRX-5已获得FDA授予孤儿药资格认定。目前NTM已经完成澳大利亚1期临床，并在国内拿到临床试验批件，未来上市有望解决全球MABC患者不耐受和耐药的治疗痛点。

参考文献

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