MRX-8雾化疗法让囊性纤维化抗“绿脓”治疗更便捷高效

慢性绿脓杆菌,又称铜绿假单胞菌(学名:Pseudomonas aeruginosa),1882年首先由Gersard 从伤口脓液中分离到,是一种革兰氏阴性菌、好氧、呈长棒形的细菌,只有单向的运动性[1]。它广泛分布于自然界及正常人皮肤、肠道和呼吸道,是临床上较常见的条件致病菌之一,同时也是一种机会性感染细菌,且对植物亦有机会性感染。

研究发现,慢性绿脓杆菌(PsA)感染在囊性纤维化患者中具有显著影响。慢性铜绿假单胞菌感染不仅会引发长期呼吸道炎症,更对囊性纤维化患者危害巨大--其可持续侵蚀患者本就脆弱的肺组织,导致进行性肺功能下降、反复感染急性发作,甚至显著缩短生存期,成为患者病情恶化和死亡的重要推手[6]。囊性纤维化是一种遗传性疾病,患者体内粘液异常粘稠,并引发结构性肺部疾病[1]。

从患病率来看,全球约有162,400例患者受囊性纤维化困扰,主要发生在白人群体中。但近期证据表明,该疾病在中东、亚洲和拉丁美洲等地也有发生,不过患者比例较低。在北美地区,美国的患者人数较多,而加拿大的囊性纤维化患病率较高[8]。

而在一项新的研究中,来自美国哥伦比亚大学、宾夕法尼亚大学、耶鲁大学医学院、美国自然历史博物馆、西班牙拉里奥哈生物医学研究中心和圣佩德罗医院的研究人员在囊性纤维化小鼠模型中证实PTEN和CFTR功能障碍的联合作用刺激线粒体活性,最终抑制线粒体琥珀酸脱氢酶的活性,从而导致琥珀酸和活性氧的过度释放。这种环境促进了偏好代谢琥珀酸的铜绿假单胞菌在气道中定植[9]。

囊性纤维化患者肺部黏液积聚,为绿脓杆菌提供了一个理想的生长环境,导致慢性肺部感染,加剧了疾病,是囊性纤维化患者发病和死亡的主要原因之一。

01 MRX-8:多重耐药革兰阴性菌抗菌药

革兰阴性细菌不断提升的耐药性已经成为了临床上的难题。革兰氏阴性菌有多层结构,并且脂多糖是革兰氏阴性菌所特有。复杂的结构意味着这类细菌的耐药机制也更加复杂,也导致了研发多重耐药革兰阴性菌抗菌药具有极高的技术壁垒。

革兰阴性细菌不仅对多种药物存在天然耐药性,其对多数现有抗菌药物的耐药性还呈现持续攀升趋势[10]。这类细菌在医院环境中常引发各类感染,涵盖肺炎、血流感染、手术或伤口部位感染以及脑膜炎等。值得注意的是,革兰阴性细菌具备进化出新型耐药机制的能力,还可通过传递遗传物质使其他细菌获得耐药性。常见引发感染的革兰阴性菌包括克雷伯菌、不动杆菌、铜绿假单胞菌和大肠杆菌,以及若干相对罕见的菌种[10]。

多重耐药性革兰阴性菌(MDR-GNB)是革兰阴性细菌中一类特殊的高危群体。其"多重耐药"定义为对至少三种常用处方抗菌药物(包括头孢他啶、环丙沙星、美罗培南、庆大霉素、氨苄青霉素/舒巴坦或哌拉西林/他唑巴坦)同时产生耐药性。值得关注的是,抗菌药物的过度使用(包括无明确指征的滥用)被公认为加速耐药菌扩散的关键驱动因素之一[2]。

临床数据显示,MDR-GNB所致感染的死亡率较普通革兰阴性菌引发的同类感染高出五倍[10]。根据耐药特性,主要MDR-GNB可分为三大类:耐碳青霉烯肠杆菌(CRE)、耐碳青霉烯铜绿假单胞菌(CRPA)及耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌(CRAB)[2]。

治疗多重耐药革兰阴性菌感染的抗菌药物种类包括多黏菌素类、四环素类、β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂、氨基糖苷类、头孢菌素类、β-内酰胺类/脱氢肽酶I 抑制剂/β-内酰胺酶抑制剂[2]。其中,多黏菌素类抗菌药在20世纪50年代就已上市,是临床治疗革兰阴性菌感染的经典药物,该类药物通过发酵工艺生产,由于上市时间较早,没有经过完整的现代药物开发流程的验证,具有较严重的肾毒性。β-内酰胺类抗生素等安全性更高的抗菌药被广泛使用后,多黏菌素类抗菌药的临床地位曾一度下降。但近年来随着对碳青霉烯类耐药的鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌等细菌耐药形势日益严峻,可选择的药物有限,临床重新开始使用多黏菌素。为解决传统多黏菌素类药物存在的问题,开发新一代多黏菌素类药物是目前国际抗菌新药开发的热点[7]。

盟科药业目前在研管线之一——MRX-8是以解决临床需求为宗旨开发的新一代多黏菌素类药物,在保留该类药物疗效的同时,有望提高该类药物的安全性。同时,公司还在积极探索MRX-8吸入剂型的研发,从而建立MRX-8在慢性肺部感染、革兰阴性耐药菌感染领域的地位。

02 MRX-8:探索雾化使用的新型多黏菌素

多黏菌素(Polymyxins)作为一种由多黏类芽孢杆菌产生的多肽类抗菌药物,可以称之为“大自然的馈赠”。在自然界中,多黏菌素包含A、B、C、D和E五种亚型,但由于A、C、D亚型的毒性大,目前上市产品主要为多黏菌素B和多黏菌素E。

多黏类芽孢杆菌在自然界分布广泛,也是土壤与植物微生态的优势种群之一。虽然多黏类芽孢杆菌本身属于革兰氏阳性菌,但其产生的多黏菌素却是革兰氏阴性菌的强大“克星”,能够与细胞壁脂多糖、脂蛋白的磷酸基结合,使细胞膜通透性增加,从而杀死细菌[3]。

资料来源:药融云全球药物研发数据库

多黏菌素类抗生素在治疗绿脓杆菌感染方面具有疗效高、耐药性低的优势。然而,静脉注射使用时,肾毒性是其主要的副作用[4]。盟科药业在研的MRX-8采用新型的化学结构设计,提高了安全性,可实现肺部靶向递送,最大程度的减少全身暴露和毒性。

MRX-8作为新一代多黏菌素,对碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌(CRAB)展现出强效抗菌活性。临床前研究结果显示,MRX-8对临床分离得到的革兰氏阴性菌包括大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、产酸克雷伯菌、柠檬酸杆菌、产气肠杆菌、阴沟肠杆菌等均表现出良好的抗菌活性。

资料来源:药融云全球药物研发数据库

鉴于MRX-8与现有碳青霉烯类抗菌药物的作用机制存在本质差异,二者无交叉耐药性,因此其对当前临床最严峻的碳青霉烯耐药革兰氏阴性菌仍保持显著抗菌活性,覆盖范围包括大肠杆菌、绿脓杆菌和鲍曼不动杆菌等关键病原菌[5]。

资料来源:药融云全球药物研发数据库

于此同时,MRX-8对肺部感染具有比传统多黏菌素类药物更好的疗效。在免疫低下小鼠铜绿假单胞菌肺炎模型实验中,与多黏菌素B相比,在给药剂量相当的情况下,MRX-8使铜绿假单胞菌菌落数降至多黏菌素B治疗组的1%,疗效显著提高。这也意味着MRX-8将改变多重耐药革兰氏阴性菌难以治疗的现状,甚至成为全球市场的稀缺型产品,从而进一步打造盟科药业在抗感染领域的全球竞争力。

MRX-8作为针对慢性铜绿假单胞菌肺部感染的创新解决方案,突破了传统抗生素对生物膜和耐药菌的局限性,兼具杀菌活性、组织靶向性和免疫调节潜力,为攻克这一临床棘手问题带来了新希望。随着研究深入,其有望成为改善慢性肺感染患者预后的关键药物,推动抗感染治疗向精准化方向发展。

参考资料

[1] Cabrera R, Fernández-Barat L, Vázquez N, et al. Resistance mechanisms and molecular epidemiology of Pseudomonas aeruginosa strains from patients with bronchiectasis [J]. Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 2022, 77(6): 1600-10.

[2] 上海盟科药业股份有限公司2025年半年报告

[3] Trimble MJ, Mlynár?ik P, Kolá? M, Hancock RE. Polymyxin: Alternative Mechanisms of Action and Resistance. Cold Spring Harb Perspect Med. 2016,6(10):a025288. doi: 10.1101/cshperspect.a025288.

[4] 欧洲临床微生物和感染病学会药敏委员会华人抗菌药物敏感性试验委员会,中国医药教育协会感染疾病专业委员会,杨启文,等. 多黏菌素药物敏感性检测及临床解读专家共识[J]. 协和医学杂志,2020,11(5):559-570. DOI:10.3969/j.issn.1674-9081.2020.05.011.

[5] 上海盟科药业股份有限公司2024年年度报告

[6] 盟科药业MRX-5和MRX-8慢性肺病孤儿药管线介绍

[7] “超级细菌”来袭,科创板“超级抗生素”第一股成色几何?“https://www.pharnexcloud.com/zixun/sd_5294”

[8]囊狀纖維化:全球臨床試驗概況(2024)“https://novotech-cro.com/ct/reports/cystic-fibrosis-global-clinical-trial-landscape-2024”

[9]Science子刊:揭示囊性纤维化患者为何容易遭受铜绿假单胞菌感染“Science子刊:揭示囊性纤维化患者为何容易遭受铜绿假单胞菌感染 - 生物研究专区 - 生物谷”

[10] Multidrug-resistant Gram-negative bacterial infections多重耐药革兰氏阴性细菌感染。“https://sdhmdplib.yuntsg.com/official/detailsPage.html?type=4&id=17996”